Pediatrik Sedef Hastalığının Biyolojik Tedavisi (Bölüm 1)
giriiş ile ilgiliPediatrik Sedef Hastalığı
Sedef hastalığı, T lenfositlerin aracılık ettiği kronik, tekrarlayan inflamatuar bir deri hastalığıdır. Hastaların, bakıcıların ve ailelerin yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyen çeşitli komplikasyonlarla ilişkilidir.
Sedef hastalığıepidermal keratinositlerin anormal proliferasyonuna ve inflamatuar hücrelerin infiltrasyonuna yol açan immün düzensizlik ile karakterizedir. Klinik olarak hastalık, sınırları iyi belirlenmiş, gümüş veya mika pullarıyla kaplı eritematöz plaklar şeklinde kendini gösterir. Sedef hastalığı her yaşta ortaya çıkabilirken, hastaların yaklaşık üçte birinde çocukluk döneminde semptomlar gelişir. Pediyatrik popülasyondaki sınırlı epidemiyolojik araştırmalar nedeniyle pediatrik psoriasis insidansı belirsizliğini koruyor. Avrupa'da görülme sıklığı %0,17 ila %1,5 arasında değişmekte olup, yaşla birlikte görülme sıklığı istikrarlı bir şekilde artmakta ve 18 yaşında zirveye ulaşmaktadır. Pediatrik psöriazis, erişkinlere göre daha az infiltrasyon ve deskuamasyona sahip, daha küçük eritematöz pullu plaklarla kendini gösterir.
Sedef hastalığının karmaşık patogenezinin aydınlatılmasında, klinik çalışmaların geliştirilmesine ve pediatrik hastalar için hedefe yönelik tedavilerin onaylanmasına yol açan önemli ilerleme kaydedilmiştir.
Bu makale, ilgili akademik literatürün anlatısal analizi yoluyla, öncelikle pediatrik psoriasis patogenezi ve güncel farmakoterapiyle ilgili en son kavramlara odaklanmaktadır. Pediatrik sedef hastalığıyla ilgili araştırmaları belirlemek için PubMed, Google Scholar ve Clinicaltrials.gov veritabanları arandı.
Pediatrik Psoriasis Patofizyolojisi
Sedef hastalığı çok faktörlü bir cilt hastalığıdır. İmmünopatogenez, genetik duyarlılık, çevresel faktörler, doğal bağışıklık ve edinilmiş bağışıklık bileşenleri arasındaki karmaşık etkileşime dayanmaktadır. Sürekli inflamasyonun yanı sıra epidermal keratinositlerin aşırı büyümesi ve anormal farklılaşması ile karakterizedir. Sedef hastalarının yaklaşık üçte birinin hastalıktan etkilenen birinci derece akrabaları olması genetiğin önemini vurgulamaktadır. Çevresel faktörler hastalığın gelişimine katkıda bulunabilir. Yetişkinlerde sedef hastalığı için risk faktörleri arasında sigara içmek, alkol tüketimi, obezite, stres, enfeksiyonlar (özellikle streptokokal farenjit) ve küçük mekanik travma yer alır. Yaşam tarzı faktörlerinin pediatrik sedef hastalığı üzerindeki etkisi kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır, ancak streptokokal farenjit veya perianal streptokokal dermatit, yüksek vücut kitle indeksi (BMI) ve evde tütün dumanına maruz kalma, potansiyel tetikleyiciler olarak tanımlanmıştır.
Sedef hastalığı esas olarak, psoriatik plak oluşumunu etkileyen anahtar sitokin olarak kabul edilen interlökin (IL)-17'yi üreten T yardımcı hücre 17 (Th17) tarafından tahrik edilir. IL-17 efektör sitokinleri (IL-17A, IL-17C ve IL-17F), keratinositler, endotel hücreleri ve bağışıklık hücreleri üzerinde etki göstererek plak sedef hastalığının epidermal hiperplazisini ve proinflamatuar yolakları teşvik eder. İnterlökin 23 (IL-23), patojenik Th17 hücrelerinin hayatta kalması ve yayılmasında çok önemli bir rol oynar. Genç hastalar, sağlıklı çocuklara ve yetişkin sedef hastalarına kıyasla önemli ölçüde daha yüksek IL-17 ve IL-22 seviyeleri sergiler. Bununla birlikte, lezyonlu ciltte yetişkinlere kıyasla tümör nekroz faktörü (TNF) ve IL-22 üreten T hücrelerinin seviyeleri daha yüksekken, IL-17 üreten T hücrelerinin seviyeleri önemli ölçüde daha düşüktür.
Çocuklarda Şiddetli Kronik Plak Sedef Hastalığının Tedavisi
Pediatrik psöriazis için uygun sistemik tedavinin ne zaman ve nasıl başlatılacağına ilişkin karar, başta psöriazisin şiddeti olmak üzere birçok faktörün dikkate alındığı dikkatli ve kapsamlı bir değerlendirmeyi gerektirir. Şiddet değerlendirmesi, Psoriasis Alanı ve Şiddet İndeksi (PASI), Vücut Yüzey Alanı (BSA) ve Çocuk Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (CDLQI) puanları dahil olmak üzere hem objektif hem de subjektif parametreler kullanılarak tedavi kararlarına rehberlik etmek için çok önemlidir.
Pediatrik sedef hastalığı hafif ve orta/şiddetli veya hafif, orta ve şiddetli olarak kategorize edilebilir. Sistemik ve/veya tedavi adayı olarak şiddetli psoriasisli hastalarfototerapi, aşağıdaki kriterlerden en az birini karşılamalıdır: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Yüz, avuç içi, ayak tabanı, cinsel organ ve tırnaklar gibi tedavisi zor alanların tutulumu veya lokal tedavinin başarısız olması , hastalığın ciddiyetine bakılmaksızın şiddetli olarak sınıflandırılır.
Geleneksel İlaçlar
Metotreksat, siklosporin ve asitretin gibi geleneksel antipsoriatik tedavi yöntemleri, şiddetli pediatrik sedef hastalığı hastalarının tedavisinde hiçbir zaman onaylanmamıştır. Ancak bu ilaçlar, endikasyon dışı tedaviler olarak da olsa geçmişte sıklıkla kullanılmıştır. Gerçek dünya çalışmaları genellikle metotreksat, siklosporin ve asitretinin etkinliğini ve güvenliğini araştıran retrospektif vaka serilerini içerir. Pediatrik sedef hastalığının tedavisi için onaylanmış başka ilaçlar mevcut olduğundan, geleneksel tedaviler birinci basamak ajanlar olarak düşünülmemelidir. Bununla birlikte, özellikle dirençli vakalarda veya ikincil etkinlik kaybı yaşayan hastalarda, geleneksel ilaçlar biyolojik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabilir. Palmoplantar psoriazis hastalarının, sistemik tedavi ve biyolojik tedavi kombinasyonunu alma olasılıkları, jeneralize plak psoriasisli çocuklara kıyasla daha yüksektir.
Biyolojik Terapiler
Yüksek etkinlik ve düşük güvenlik kaygılarıyla karakterize edilen biyolojik tedaviler, çocukluk çağındaki orta ve şiddetli plak sedef hastalığının tedavi yaklaşımında devrim yaratmıştır. Biyolojik ilaçların avantajları arasında yüksek etkinlik ve daha az laboratuvar izleme gereksinimi yer alır. Ayrıca uzun süreli tedavi organ toksisitesi ile ilişkili değildir.
Şu anda pediatrik sedef hastalığının tedavisi için üç sınıf biyolojik ilaç bulunmaktadır: TNF-α inhibitörleri, anti-IL12/23 ve anti-IL17 monoklonal antikorlar. Etanersept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab ve iksekizumab pediatrik sedef hastalığının tedavisinde Avrupa'da onaylanmış beş biyolojik ilaçtır; adalimumab ise henüz FDA tarafından onaylanmamıştır.
Pediatrik sedef hastalığı için onaylanmış tüm biyolojikler deri altından uygulanmalıdır. Tablo 1'de önerilen dozajlar verilmektedir.
Tedaviye başlamadan önce yetişkinlerinkine benzer uygun tarama gereklidir. Biyolojik tedaviye başlamadan önce zamanında aşılamanın sağlanması ve gerekli aşıların uygulanması zorunludur. Hastanın su çiçeği geçirip geçirmediğinin veya aşı olup olmadığının belirlenmesi de çok önemlidir.
TNFa İnhibitörleri
TNFa inhibitörleri romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, ülseratif kolit ve pediatrik Crohn hastalığında yirmi yılı aşkın süredir kullanılmaktadır. Adalimumab, insan monoklonal antikoru olarak çeşitli hastalıklarda endikedir. Etanersept, pediatrik sedef hastalığının tedavisi için onaylanan ilk biyolojik ilaçtı. Daha sonra adalimumab, şiddetli pediatrik sedef hastalığının tedavisi için EMA tarafından onaylandı. Patentin sona ermesinin ardından, etanersept ve adalimumab'ın birden fazla biyobenzeri EMA tarafından onaylandı. Küçük maliyet farklılıkları nedeniyle öncelikli olarak Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadırlar.
etanersept
Rekombinant bir protein olan etanersept, TNF-a'nın reseptörüne bağlanmasını bloke eden çözünür bir TNF-a reseptör proteinidir. Paller ve ark. 4-17 yaş arası sedef hastalığı olan 211 hastayı kapsayan randomize bir klinik çalışmada etanerseptin plaseboya kıyasla etkinliğini ve güvenliğini doğruladı. 12 haftalık tedavi boyunca, etanersept alan hastaların %57'si (0,8 mg/kg dozda, 50 mg'a kadar) PASI 75'e (p < 0,001) ulaşırken, plasebo ile tedavi edilen hastaların yalnızca %11'i PASI 75'e ulaştı (p < 0,001). Etanersept ile tedavi edilen hastalar daha yüksek PASI 50 yanıtı (%75'e karşı %23), PASI 90 yanıtı (%27'ye karşı %7) ve Physician Global Assessment'a (PGA) (53'e karşı %53) göre açık veya neredeyse net duruma ulaştı. plasebo grubuna kıyasla %13 (p < 0,001). 5 yıllık, uzun vadeli, açık etiketli bir uzatma çalışması, etanersept tedavisinin beklenmedik yan etkiler olmaksızın uzun vadeli güvenliğini ve sürekli etkinliğini gösterdi. Diğer randomize çalışmalar, belirli hastalıklar ve genel yaşam kalitesi üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler olduğunu göstermiştir. Gerçek dünya verileri, orta ila şiddetli plak sedef hastalığı olan pediatrik hastalarda etanerseptin etkinliğini ve güvenliğini doğrulamaktadır.
Avrupa'da etanersept, diğer sistemik tedavilere dirençli veya intoleransı olan 6 yaş ve üzeri çocukların tedavisi için onaylanmıştır.fototerapi,bu nedenle ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 4 yaş ve üzeri çocuklarda kronik orta ila şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi için onaylanmıştır.
Adalimumab
Tamamen rekombinant bir insan immünoglobulin G1 monoklonal antikoru olan Adalimumab, adalimumab veya metotreksat tedavisi alan sedef hastalığı olan çocuk ve ergenlerde yapılan randomize bir klinik çalışmada umut verici sonuçlar göstermiştir. Standart dozda (0,8 mg/kg) adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 16 haftalık tedaviden sonra PASI 75'e %57,9 oranında ulaşırken, metotreksat alan hastalarda bu oran yalnızca %32'dir. Adalimumab tedavisi ile PASI 90 yanıtının ikincil etkililik sonlanım noktası (%29'a karşı %22, p = 0,466) da oral metotreksat grubuna göre üstündü ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. 52 hafta boyunca 108 çocuğun değerlendirildiği uzun vadeli bir çalışmada, adalimumabın etkinliği herhangi bir yeni güvenlik sinyali olmaksızın tutarlı kalmış veya zaman içinde gelişmiştir.