Pediatrik Sedef Hastalığında Biyolojik Tedavi (Bölüm 1)
giriiş ile ilgiliPediatrik Sedef Hastalığı
Sedef hastalığı, T lenfositler tarafından aracılık edilen kronik tekrarlayan inflamatuar bir cilt hastalığıdır. Çeşitli komplikasyonlarla ilişkilidir ve hastaların, bakıcıların ve ailelerin yaşam kalitesini ciddi şekilde etkiler.
Sedef hastalığıepidermal keratinositlerin anormal proliferasyonuna ve inflamatuar hücrelerin infiltrasyonuna yol açan bağışıklık düzensizliği ile karakterizedir. Hastalık klinik olarak, iyi tanımlanmış sınırları olan, gümüş veya mikalı pullarla kaplı eritematöz plaklar olarak ortaya çıkar. Sedef hastalığı her yaşta ortaya çıkabilirken, hastaların yaklaşık üçte biri çocukluk döneminde semptomlar geliştirir. Pediatrik popülasyonlarda sınırlı epidemiyolojik araştırma nedeniyle, pediatrik sedef hastalığının insidansı belirsizliğini korumaktadır. Avrupa'da, prevalans %0,17 ile %1,5 arasında değişmektedir ve yaşla birlikte insidansta istikrarlı bir artış görülmekte ve 18 yaşında zirve yapmaktadır. Pediatrik sedef hastalığı, yetişkinlere kıyasla daha az infiltrasyon ve deskuamasyona sahip daha küçük eritematöz pullu plaklarla ortaya çıkar.
Psoriazisin karmaşık patogenezinin aydınlatılmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiş, pediatrik hastalar için hedefli tedavilerin klinik çalışmalarla geliştirilmesine ve onaylanmasına yol açmıştır.
Bu makale, ilgili akademik literatürün anlatı analizi yoluyla, öncelikle pediatrik sedef hastalığı patogenezi ve güncel farmakoterapinin en son kavramlarına odaklanmaktadır. Pediatrik sedef hastalığıyla ilgili araştırmaları belirlemek için PubMed, Google Scholar ve Clinicaltrials.gov veri tabanları tarandı.
Pediatrik Psoriasis'in Patofizyolojisi
Sedef hastalığı çok faktörlü bir cilt hastalığıdır. İmmünopatogenez, genetik duyarlılık, çevresel faktörler, doğuştan gelen bağışıklık ve adaptif bağışıklık bileşenleri arasındaki karmaşık etkileşime dayanır. Epidermal keratinositlerin aşırı büyümesi ve anormal farklılaşması ile birlikte devam eden inflamasyonla karakterizedir. Sedef hastalarının yaklaşık üçte birinin hastalıktan etkilenen birinci derece akrabaları vardır ve bu da genetiğin önemini vurgular. Çevresel faktörler hastalığın gelişimine katkıda bulunabilir. Yetişkin sedef hastalığı için risk faktörleri arasında sigara içme, alkol tüketimi, obezite, stres, enfeksiyonlar (özellikle streptokokal farenjit) ve küçük mekanik travma bulunur. Yaşam tarzı faktörlerinin pediatrik sedef hastalığı üzerindeki etkisi kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir, ancak streptokokal farenjit veya perianal streptokokal dermatit, yüksek vücut kitle indeksi (VKİ) ve evde tütün dumanına maruz kalma potansiyel tetikleyiciler olarak tanımlanmıştır.
Sedef hastalığı, esas olarak psoriatik plak oluşumunu etkileyen önemli bir sitokin olarak kabul edilen interlökin (IL)-17 üreten T yardımcı hücresi 17 (Th17) tarafından yönlendirilir. IL-17 efektör sitokinleri (IL-17A, IL-17C ve IL-17F), keratinositler, endotel hücreleri ve bağışıklık hücreleri üzerinde etki ederek plak psoriazisinin epidermal hiperplazisini ve proinflamatuar yolaklarını teşvik eder. İnterlökin 23 (IL-23), patojenik Th17 hücrelerinin hayatta kalmasında ve genişlemesinde önemli bir rol oynar. Genç hastalar, sağlıklı çocuklara ve yetişkin psoriazis hastalarına kıyasla önemli ölçüde daha yüksek IL-17 ve IL-22 seviyeleri sergiler. Bununla birlikte, tümör nekroz faktörü (TNF) ve IL-22 üreten T hücrelerinin seviyeleri, yetişkinlere kıyasla lezyonlu ciltte daha yüksekken, IL-17 üreten T hücrelerinin seviyeleri önemli ölçüde daha düşüktür.
Çocuklarda Şiddetli Kronik Plak Psoriasis Tedavisi
Pediatrik sedef hastalığı için uygun sistemik tedavinin ne zaman ve nasıl başlatılacağına dair karar, öncelikle sedef hastalığının şiddeti olmak üzere birden fazla faktörü içeren dikkatli ve kapsamlı bir değerlendirme gerektirir. Şiddet değerlendirmesi, hem nesnel hem de öznel parametreleri kullanarak tedavi kararlarını yönlendirmek için çok önemlidir. Bunlara Psoriasis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI), Vücut Yüzey Alanı (BSA) ve Çocuk Dermatolojisi Yaşam Kalitesi İndeksi (CDLQI) puanları dahildir.
Pediatrik sedef hastalığı hafif ve orta/şiddetli veya hafif, orta ve şiddetli olarak kategorize edilebilir. Şiddetli sedef hastalığı olan hastalar, sistemik ve/veyafototerapi, aşağıdaki kriterlerden en az birini karşılamalıdır: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Yüz, avuç içi, ayak tabanı, genital bölge ve tırnaklar gibi tedavisi zor bölgelerin tutulumu veya lokal tedavinin başarısız olması, hastalığın şiddetinden bağımsız olarak şiddetli olarak sınıflandırılır.
Geleneksel İlaçlar
Metotreksat, siklosporin ve asitretin gibi geleneksel antipsoriatik tedavi yöntemleri şiddetli pediatrik sedef hastalarının tedavisi için hiçbir zaman onaylanmamıştır. Bununla birlikte, bu ilaçlar geçmişte sıklıkla kullanılmıştır, ancak etiket dışı tedaviler olarak. Gerçek dünya çalışmaları genellikle metotreksat, siklosporin ve asitretinin etkinliğini ve güvenliğini araştıran retrospektif vaka serilerini içerir. Pediatrik sedef hastalığı tedavisi için başka onaylı ilaçlar mevcut olduğundan, geleneksel tedaviler birinci basamak ajanlar olarak düşünülmemelidir. Bununla birlikte, geleneksel ilaçlar özellikle dirençli vakalarda veya ikincil etkinlik kaybı yaşayan hastalarda biyolojiklerle birlikte kullanılabilir. Palmoplantar sedef hastalarının, yaygın plak sedef hastalığı olan çocuklara kıyasla kombinasyon sistemik tedavi ve biyolojik tedavi alma olasılığı daha yüksektir.
Biyolojik Terapiler
Yüksek etkililik ve düşük güvenlik endişeleriyle karakterize edilen biyolojik tedaviler, çocukluk çağında orta ila şiddetli plak psoriazis için tedavi yaklaşımında devrim yaratmıştır. Biyolojiklerin avantajları arasında yüksek etkililik, daha az laboratuvar izleme gereksinimi yer alır. Ek olarak, uzun vadeli tedavi organ toksisitesiyle ilişkili değildir.
Şu anda pediatrik sedef hastalığı tedavisi için üç sınıf biyolojik ilaç bulunmaktadır: TNF-α inhibitörleri, anti-IL12/23 ve anti-IL17 monoklonal antikorları. Etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab ve ixekizumab, pediatrik sedef hastalığının tedavisi için Avrupa'da onaylanmış beş biyolojik ilaçtır, ancak adalimumab henüz FDA tarafından onaylanmamıştır.
Pediatrik sedef hastalığı için onaylanan tüm biyolojikler deri altına uygulanmalıdır. Tablo 1'de önerilen dozajlar verilmektedir.
Tedaviye başlamadan önce yetişkinlere benzer uygun tarama gereklidir. Biyolojik tedaviye başlamadan önce, zamanında aşılamanın sağlanması ve gerekli aşıların uygulanması zorunludur. Hastanın suçiçeği geçirip geçirmediğini veya aşı olup olmadığını belirlemek de önemlidir.
TNFα İnhibitörleri
TNFα inhibitörleri yirmi yıldan uzun süredir romatoid artrit, juvenil idiyopatik artrit, ülseratif kolit ve pediatrik Crohn hastalığında kullanılmaktadır. İnsan monoklonal antikoru olan adalimumab çeşitli hastalıklar için endikedir. Etanersept pediatrik sedef hastalığının tedavisi için onaylanan ilk biyolojik ilaçtır. Daha sonra adalimumab, EMA tarafından şiddetli pediatrik sedef hastalığının tedavisi için onaylanmıştır. Patent süresinin dolmasının ardından, etanersept ve adalimumab'ın birden fazla biyobenzeri EMA tarafından onaylanmıştır. Küçük maliyet farkları nedeniyle, bunlar öncelikle Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadır.
etanersept
Rekombinant bir protein olan etanersept, TNF-α'nın reseptörüne bağlanmasını engelleyen çözünür bir TNF-α reseptör proteinidir. Paller ve arkadaşları, 4-17 yaş arası 211 sedef hastasının katıldığı randomize bir klinik çalışmada etanerseptin plaseboya kıyasla etkinliğini ve güvenliğini doğruladılar. 12 haftalık tedavi boyunca, etanersept alan hastaların (0,8 mg/kg'lık bir dozda, 50 mg'a kadar) %57'si PASI 75'e (p < 0,001) ulaşırken, plasebo ile tedavi edilen hastaların yalnızca %11'i PASI 75'e (p < 0,001) ulaştı. Etanersept ile tedavi edilen hastalar, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında daha yüksek oranda PASI 50 yanıtı (75% - %23), PASI 90 yanıtı (27% - %7) ve Hekim Küresel Değerlendirmesi'ne (PGA) göre temiz veya neredeyse temiz durum (53 - %13) elde ettiler (p < 0,001). 5 yıllık uzun vadeli, açık etiketli bir uzatma çalışması, etanersept tedavisinin beklenmedik yan etkiler olmaksızın uzun vadeli güvenliğini ve sürdürülebilir etkinliğini göstermiştir. Diğer randomize çalışmalar, belirli hastalıklar ve genel yaşam kalitesi üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler göstermiştir. Gerçek dünya verileri, orta ila şiddetli plak psoriazisi olan pediatrik hastalarda etanerseptin etkinliğini ve güvenliğini doğrulamaktadır.
Avrupa'da etanercept, diğer sistemik tedavilere dirençli veya bunlara toleranssız olan 6 yaş ve üzeri çocukların tedavisi için onaylanmıştır.fototerapi,bu nedenle ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, 4 yaş ve üzeri çocuklarda kronik orta ila şiddetli plak psoriazisin tedavisi için onaylanmıştır.
Adalimumab
Tamamen rekombinant bir insan immünoglobulin G1 monoklonal antikoru olan adalimumab, adalimumab veya metotreksat tedavisi alan sedef hastalığı olan çocuk ve ergenlerde yapılan randomize bir klinik çalışmada ümit verici sonuçlar göstermiştir. Adalimumab'ın standart dozuyla (0,8 mg/kg) tedavi edilen hastalar, 16 haftalık tedaviden sonra %57,9 oranında PASI 75'e ulaşırken, metotreksat alan hastaların yalnızca %32'si elde etmiştir. Adalimumab tedavisiyle PASI 90 yanıtının ikincil etkililik son noktası (%29'a karşı %22, p = 0,466) da oral metotreksat grubundan üstündü ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi. 52 hafta boyunca 108 çocuğu değerlendiren uzun vadeli bir çalışmada, adalimumab'ın etkinliği herhangi bir yeni güvenlik sinyali olmaksızın zamanla tutarlı kaldı veya iyileşti.